14 مه 2024- آیا سماگلوتید(وگووی) از گروه آگونیست های گیرنده پپتید 1 شبه گلوکاگون(GLP-1) که داروی تایید شده برای دیابت نوع 2 می باشد و اخیراً به طور قابل توجهی باعث کاهش وزن در افراد مبتلا به استئوآرتریت (OA) و چاقی در کارآزمایی STEP-9 شده است، می تواند راه حل بزرگ بعدی برای مدیریت استئوآرتریت باشد؟

پرفسور  Sébastien Czernichow، در جلسه عمومی نشست سالانه ی کنگره جهانی استئوآرتریت(OARSI) 2024 ، گفت: داروهای کاهش وزن مبتنی بر هورمون، تغییر دهنده بازی برای مدیریت چاقی هستند.

پرفسور Czernichow، استاد تغذیه در دانشگاهParis Cité  و رئیس گروه تغذیه در بیمارستان اروپایی جورج پمپیدو در پاریس، اضافه کرد: داروهایی مانند سماگلوتید ممکن است اثر محافظتی در برابر بیماری های قلبی عروقی نیز داشته باشند و خطر عوارض جانبی قلبی عروقی را تا 20 درصد در مقایسه با دارونما کاهش دهند. باید به خاطر داشته باشید که عوارض جانبی کوتاه مدت عمدتاً گوارشی هستند و قابل کنترل می باشند. عوارض میان مدت افزایش خطر بیماری کیسه صفرا است، اما مزایا و خطرات درازمدت آن ها واقعاً بخوبی شناخته نشده است. بنابراین، اثرات این داروها بر توده بدون چربی بدن، سلامت استخوان و کمبودهای تغذیه ای نیاز به ارزیابی و پایش بیشتر دارد.

مزایای کاهش وزن

پرفسور Czernichow، گفت: کاهش وزن یکی از سنگ بناهای مدیریت استئوآرتریت است و علاوه بر کاهش وزن که با آگونیست های گیرنده GLP-1 مشاهده می شود، تغییراتی در ترکیب بدن نیز ایجاد می شود. به عنوان مثال، در مطالعه ی SURMOUNT-1، تیرزپاتید( پلی پپتید انسولینوتروپیک دوگانه وابسته به گلوکز و آگونیست گیرنده یGLP-1 ) به طور قابل توجهی توده چربی کل را با کاهش کمتری در توده بدون چربی کل، در یک زیر آنالیز کاهش داد.

پرفسور Czernichow، درمقاله ی منتشر شده درJAMA Internal Medicine ، گفت: هنگام ارزیابی داروهای کاهش وزن جدید، باید تأثیرات این داروها بر ترکیب بدنی نیز در نظر گرفته شود و تمرکز صرف بر میزان کاهش وزن "معیاری نادرست برای اثربخشی این داروها برای بیماران و پزشکان است".

پرفسور Czernichow، گفت: "سوال واقعی این است: آیا ما می توانیم این داروها را برای همه تامین کنیم؟ یا فقط ثروتمندترین بیماران به این داروها دسترسی خواهند داشت؟".

بازگشت وزن

دکتر تونیا وینسنت، استاد زیست شناسی اسکلتی عضلانی و روماتولوژیست افتخاری در موسسه روماتولوژی کندی در دانشگاه آکسفورد در انگلستان، پس از ارائه ی پرفسورCzernichow ، گفت: "ما نگران افزایش مجدد وزن افراد هستیم، ما در این مورد زیاد می شنویم، که افرادی که این داروها را متوقف می کنند نسبت به قبل از شروع آنها افزایش وزن بدتری دارند و این نگرانی در مورد دارویی است که با فشار زیادی در سطح عرضه روبرو خواهد شد".

یکی دیگر از سخنرانان گفت که نامیدن آگونیست های گیرنده GLP-1 به عنوان "تغییردهنده ی بازی" برای کاهش وزن در افراد مبتلا به استئوآرتریت زود است زیرا به نتایج طولانی مدت این داروها نیاز داریم.

وی گفت: شما اشاره کردید که کاهش وزن دو رقمی به نتایج جراحی چاقی بسیار نزدیک می شود، اما جراحی چاقی را یک بار انجام می دهید در حالیکه برای حفظ کاهش وزن باید این داروها را به طور مداوم مصرف نمود.

کاهش وزن بر استخوان تاثیر می گذارد

با این حال سخنران دیگری در مورد اثرات بالقوه کاهش وزن قابل توجه بر استخوان و غضروف هشدار داد. به گفته ی وی، شواهدی وجود دارد که کاهش وزن 5 تا 10 کیلوگرمی می تواند به طور قابل توجهی بر ترن­اور استخوان تأثیر بگذارد و تحلیل استخوان را افزایش دهد و در نتیجه بیماران را در معرض خطر استئوپنیک قرار دهد. آیا ما با جمعیت جدیدی از بیماران مبتلا به پوکی استخوان مواجه خواهیم شد که ممکن است در معرض خطر شکستگی استخوان نیز باشند؟

به طور جداگانه در  OARSI 2024، پرفسور Anne C. Bay-Jensen، مدیر ارشد فناوری درNordic Bioscience  در هرلو، دانمارک، و همکارانش داده‌هایی را گزارش کردند که نشان می‌داد کاهش وزن با افزایش تخریب استخوان و غضروف مرتبط است.

اگرچه Bay-Jensen و همکارانش دریافتند که کاهش وزن با بهبود نتایج بیماران مرتبط است، اما افزایش 1.58 برابری در نشانگر تحلیل استخوان CTX-I در افرادی که وزن کم کرده بودند در مقایسه با افزایش 1.37 برابری در افرادی که وزنشان ثابت باقی مانده بود، و افزایش 1.11 برابری در افرادی که وزن اضافه کرده بودند، وجود داشت.علاوه بر این، افزایش 1.15 برابری در نشانگر تخریب غضروفC2M  در گروه کاهش وزن و کاهش 0.84 برابری در نشانگر تخریب ماتریس بینابینی C3M وجود داشت.

 آگونیست های گیرندهGLP-1  و اثرات آن ها بر استخوان

سوال دیگر این است که آیا آگونیست های گیرنده GLP-1 ممکن است اثرات مستقیمی روی استخوان داشته باشند که ممکن است در استئوآرتریت مفید باشد. تحقیقات ارائه شده توسط محقق فوق دکتری Eda Çiftci، از مؤسسه تحقیقاتی AO Davos در داووس، سوئیس، و همکارانش در طول جلسات پوستر درOARSI 2024  نشان می دهد که بله ممکن است.

دکتر Çiftci و همکارانش یافته‌های یک مطالعه آزمایشگاهی را گزارش کردند که به بررسی این موضوع می‌پردازد که آیا لیراگلوتید ممکن است اثرات ضد التهابی و آنابولیکی بر روی مدل سلول‌های غضروف انسانی(کندروسیت ها) داشته باشد که با اینترلوکین-1-بتا برای «تقلید شرایط التهابی OA» تیمار شده بودند. "

نتایج این تحقیقات نشان داد که انتشار سیتوکین های پیش التهابیIL-6  و IL-8 از کندروسیت های درمان شده با لیراگلوتید در مقایسه با کندروسیت های کنترل، کاهش می یابد. علاوه بر این، بیان پروتئوگلیکان آگرکان- مهم برای عملکرد غضروف مفصلی- نیز حفظ می شود.

دکتر Çiftci وهمکارانش نتیجه گرفتند که این یافته ها نشان می دهد که لیراگلوتید واقعاً دارای اثرات آنابولیک و ضد التهابی است.

نقش جدید مهارکننده های دیپپتیدیل ترانسفراز؟

محققان همچنین به دنبال نقش بالقوه ی سایر داروهای دیابت در مدیریت OA، از جمله مهارکننده‌های دی پپتیدیل پپتیداز (DPP) 4هستند.

دکتر یو-هسیو چن، از بیمارستان عمومی Tri-Serviceو مرکز پزشکی دفاع ملی در تایپه، تایوان، گفت: اگرچه این داروها "بدون تاثیر بر وزن" در نظر گرفته می شوند، اما مطالعات آزمایشگاهی نشان داده اند که آنزیم DPP4 ممکن است در بقای سلول های غضروفی و التهاب تاثیر داشته باشد. آنزیم DPP4 ، GLP-1 را غیرفعال می کند، بنابراین نقش آن در بقای سلول های غضروفی و التهاب منطقی است.

دکتر چن گفت: «سال گذشته مقاله‌ای منتشر کردیم که در آن متوجه شدیم غلظت DPP4 در مایع سینوویال با تغییرات رادیوگرافیک در OA زانو مرتبط است. این بار، ما در تلاش هستیم تا ببینیم آیا می توان از مهارکننده ی DPP4 به عنوان درمان استفاده کرد».

آنها داده‌های مربوط به افرادی که به تازگی برای آنها دیابت نوع 2 تشخیص داده شده است و از مهارکننده‌های DPP4 استفاده می‌کردند یا استفاده نمی‌کردند(از پایگاه تحقیقاتی بیمه سلامت ملی تایوان)، را تجزیه و تحلیل نمودند. دکتر چن گفت: این پایگاه داده حاوی اطلاعات 99 درصد از جمعیت تایوان است.

تطبیق 165333 کاربر تحت درمان با مهار کننده ی DPP4 با تعداد مساوی از افرادی که تحت درمان با این داروها نبودند، نشان داد که خطر ابتلا به OA با استفاده از مهار کننده های DPP4 به میزان 58% کاهش قابل توجهی دارد (نسبت خطر=0.42؛ 95% CI، 0.411-0.44).

استفاده از بازدارنده ی DPP4 همچنین با کاهش خطر جایگزینی کامل زانو (TKR) به میزان 58 درصد و کاهش خطر جایگزینی کامل مفصل ران به میزان 62 درصد همراه بود.

دکتر چن و همکارانش اظهار داشتند: "این نتایج به شدت نشان می دهد که مهارکننده های DPP4 می توانند به عنوان یک رویکرد درمانی مناسب برای افراد مبتلا به دیابت نوع 2 که در معرض خطر ابتلا به OA هستند یا هم اکنون به OA مبتلا هستند، در نظر گرفته شوند."

آیا مهارکننده های کوترانسپورتر سدیم-گلوکز 2 (SGLT2) می توانند مفید باشند؟

آیا مهارکننده های SGLT2 نیز نقش بالقوه ای در مدیریت افراد مبتلا به OA دارند، صرف نظر از اینکه فرد به دیابت مبتلا باشد یا نباشد؟ پاسخ این است که شاید، و اثر آنها ممکن است حتی بیشتر از آن چیزی باشد که برای آگونیست های گیرنده GLP-1 مشاهده شده است، همانطور که داده های ارائه شده توسط اپیدمیولوژیست S. Reza Jafarzadeh، نشان می دهد.

دکتر رضا جعفرزاده، استادیار دانشگاه بوستون، گفت: «در حالی که داروهای آگونیست گیرنده GLP-1 گزارش شده است که خطر OA را کاهش می‌دهند که عمدتاً به اثر کاهش وزن آنها نسبت داده می‌شود، مهارکننده‌های SGLT2 ممکن است اثر محافظتی بیشتری بر پیامدهای OA داشته باشند.» .

او داده‌های حاصل از تجزیه و تحلیل گسترده ی کاربران جدید مهارکننده‌های SGLT2 و آگونیست‌های گیرنده GLP-1 را در دو پایگاه داده(Merative، 603471 نفر و TriNetX1202972 نفر) ارائه کرد که نشان می‌داد مهارکننده‌های SGLT2 با خطرات کمتری برای OA و نیاز به جایگزینی کامل زانو(TKR) مرتبط هستند.

با مقایسه ی کاربران جدید مهارکننده‌های SGLT2 و آگونیست‌های گیرنده GLP-1 در مجموعه داده Merative، نسبت خطرات و شانس نسبی برای OA به ترتیب 0.96 و 0.80 و برای انجام TKR، 0.88 و 0.76 بود.

نتایج مشابهی با استفاده از مجموعه داده های TriNetX، با خطرات نسبی و نسبت خطر 0.90 و 0.85 برای OA، و 0.81 و 0.78 برای TKR مشاهده شد.

دکتر جعفرزاده در مصاحبه ای به اخبار پزشکی Medscape، گفت:« فرضیه اولیه این بود که از آنجایی که مهارکننده های SGLT2 تنها تأثیر متوسطی بر کاهش وزن دارند، هیچ تأثیری بر پیامدهای OA نخواهد داشت، اما ما شگفت زده شدیم زیرا واقعاً به نظر می رسید که آنها خطر پیامدهای OA را حتی بیشتر از آگونیست های گیرنده GLP-1 کاهش می دهند».

برای درک این داده‌ها به کار بیشتری نیاز است، اما آنها می‌توانند به این معنی باشند که مهارکننده‌های SLGT2، مانند آگونیست‌های گیرنده GLP-1، ممکن است نقشی خارج از کاربرد فعلی خود در دیابت نوع 2 برای استئوآرتریت داشته باشند.

منبع:

https://www.medscape.com/viewarticle/are-diabetes-drugs-set-move-osteoarthritis-management-2024a100094y